1946年5月，中共代表团由重庆迁至南京，继续与国民党进行和平谈判。同时在上海积极筹设中共代表团驻沪办事处（党内设立中共上海工作委员会，简称“上海工委”，直属中共中央南京局）。因国民党阻挠，6月，中共代表团在租用的上海思南路107号（今73号）设立办事处，对外称周公馆（周恩来将军寓邸）。
1946年6月，国民党对解放区发动全面进攻，并在国民党统治区强化专制统治。办事处通过记者招待会、出版刊物等方式，揭露美蒋勾结、玩弄假谈真打的阴谋，宣传中共和平、民主的主张，扩大了中共在国民党统治区的政治影响。
办事处、上海工委广泛联系中外进步人士，积极增进和加强与各界进步人士的情谊和团结，在政治上、生活上给他们关怀和照顾，努力推动爱国民主活动的开展。同时，通过谈判活动，教育和争取中间人士，从而壮大了进步力量，孤立了少数反动势力。
1946年11月15日，国民党单方面召开非法的国民大会，关闭了和谈大门。同月19日，周恩来返回延安。此后，办事处改作联络处。1947年2月底，国民党上海当局无理限令办事处成员撤离上海，并公开监视周公馆。董必武率领留守周公馆的最后一批成员坚持斗争，直至3月5日撤离上海。